유전자 조절

알아야 할 몇 가지 문제점

 

하나의 사람 세포에는 50,000~100,000개의 유전자가 들어 있다. 이들 중 일부 유전자는 계속적으로 모든 유형의 세포에서 발현되는데, 이들을 “housekeeping” 유전자라고 하며 세포호흡에 관여하는 효소에 대한 유전자들이 이에 속한다. 거의 대부분의 다른 유전자들은 특정 기간, 특정 종류의 세포에서만 발현되는데 이를테면 적혈구로 분화되는 세포에서만 발현되는 헤모글로빈 유전자 같은 것이 그 예이다.

이러한 유전자들의 발현이 어떻게 조절되는가 하는 문제는 생물학에서 풀어야 할 주된 과제 중의 하나이다. 주어진 세포의 기능에 맞게, 또한 시기적절하게 이러한 유전자들의 가동(on)과 정지 (off)가 어떻게 조절되는가 하는 문제는 크게 두 부분으로 나뉠 수 있다. 첫째는 환경에 따라 세포 스스로가 그들 유전자 발현을 조절하는 그 능력은 무엇인가? 여기서 우리는 환경적인 외부 신호(signal)에 따른 유전자 발현의 변화를 변조(modulation)라 하기로 하자. 두 번째로는 어떻게 세포가 하나의 특정한 유형으로 결정되는가 하는 것이다. 즉 수정란이 유사분열을 거침으로 해서 100가지 이상의 다른 종류의 세포들을 가지는 성체가 되는데 어떻게 이들 세포들이 그들만의 고유한 형태와 기능으로 분화하고 분화에 적합하게 예를 들면 어떤 물질을 간세포는 만들지만 근육세포는 만들지 못하는 것과 같은 유전자 발현을 제한하는 것일까? 여기서도 미분화된 전구체에서 분화된 세포가 형성되는 것을 분화(differentiation)라는 용어를 쓴다. 분화에서 가장 큰 문제는 간세포도 근육세포의 모든 유전자를 가지고 있고 근육세포 또한 그렇다는 것이다. 그렇다면 어떻게 간세포와 근육세포는 각각 다르게 만들어지는 것일까? 변조와 분화 두 가지의 유전자 발현을 조절하는 몇 가지 기작을 알아보기로 하자. 

 

 

---

 

유전자 활성의 조절 : 오페론

 

모든 세포들은 환경이 미치는 특정 신호에 따라 반응하는 능력을 지닌다. E. coli(대장균)의 경우를 살펴보자. 이 작은 세포 안에 세포자체의 신진대사, 성장, 복제에 필요한 모든 유전정보를 가지고 있다. 즉 E. coli는 무기이온과 글루코오스로부터 그들이 필요한 모든 것을 합성할 수 있다. 이런 합성을 완수하기 위해서 많은 수의 효소가 필요한데 보통 세포내에는 600~800의 효소가 존재한다. 이들 효소 중 이를테면 세포호흡에 관여하는 효소들은 계속 상주하나 다른 효소들은 세포내에서 필요로 할때 합성된다. 예를 들면 배양액에 트립토판(Trp)을 첨가해 주면 박테리아는 곧 전구체로부터 트립토판 합성에 필요한 다섯 가지 효소의 생산을 중지한다. 이 경우 효소 반응의 산물이 효소 합성을 저해시킨다.

대조적으로 배양액에 새로운 기질을 더해주면 그 기질을 소화할 수 있는 새로운 효소가 만들어진다. 만약 글루코오스 배지에 배양하던 E. coli를 락토오스(lactose) 배지로 옮기면 세포분열은 일시적으로 중지되나 곧 증식이 다시 시작되면서 락토오스가 재빨리 소모된다. 무슨 일이 일어난 걸까? 정지된 동안 세포들은 이전에는 생산하지 않았던 세가지 효소를 생산하기 시작한 것이다.

 

이들 효소 중 하나로 permease라 불리는 것이 있는데 이는 배지로부터 락토오스를 원형질막을 통과시켜 세균내부로 이동시키는 기능을 가진다. 두 번째 효소로 B-galactosidase가 있는데 이는 세균내부로 들어온 락토오스를 글루코오스와 갈락토오스로 가수분해시킨다. 실제로 락토오스가 존재하여 유도되는 B-galactosidase는 세포 무게의 거의 2%까지 증가한다. 세 번째 효소는 아직 역할이 알려지지 않았으므로 여기에서는 언급하지 않기로 한다.

락토오스가 있을 때 세포가 적절히 대처하는 능력은 항상 가능한데 이 세 가지 효소를 유도하는 유전자들은 각 E. coli 게놈의 일부로서 E. coli 내에 상존하고 있으나 락토오스가 배지에 첨가되기 전에는 이들 유전자들은 발현되지 않는데 이와 같은 한 세포내에서 유전자들이 환경 변화에 따라 가동/정지되는 것을 변조라 한다.

한 유전자의 발현을 조절하는 가장 직접적인 방법은 전사율(transcription rate)을 조절하는 것이다. 여기서 전사(transcription)란 RNA 중합효소(RNA polymerase)가 유전자의 정보를 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)로 옮겨주는 것을 말한다. 유전자의 전사는 항상 전사시발점 (transcription start site)이라 하는 특정 자리에서 시작된다. RNA 중합효소는 상류(upstream) 자리에 붙어서 이중나선 구조를 풀어서 한쪽 나선을 주형으로 전사시킨다. 이때 RNA 중합효소가 붙는 자리를 촉진유전자(promoter)라고 하는데 박테리아의 경우 촉진유전자는 두 가지 특징을 보인다. 바로 전사시발점 상류의 10번째 근처의 TATAAT라는 염기서열과 상류 35번째 근처의 또 다른 염기서열인데 이 두 구역 사이의 DNA 서열은 그다지 중요하지 않다.

락토오스에 의해 합성되는 세 종류의 효소 각각은 별개의 다른 유전자의 산물이며, 이 각각의 유전자를 구조유전자(structural gene)라고 하는데 이는 특정 유전자가 특정 산물을 만드는 데서 기인한 것이다. 구조유전자들은 대부분 기능을 나타내는데 관련되어 있고 보통 박테리아 염색체상에서는 일렬로 배열되어 있다. 그러면 효소가 필요없을 때 RNA 중합효소가 그 효소의 유전자들을 전사하지 못하는 까닭은 무엇일까? 그 해답은 lac 억제자(repressor)라 불리는 한 단백질로 밝혀졌다. 억제자는 작동유전자(operator)라는 24개의 특이한 염기서열에 붙는데, 이때는 RNA중합효소가 유전자 전사를 위한 하류(downstream)로의 진행이 불가능해진다. 이런 작동유전자와 그에 관련된 구조유전자들을 통틀어 오페론(operon)이라 한다.

Lac 억제자 합성정보를 간직한 유전자는 “억제유전자(1)”로서, 이것은 lac 촉진유전자의 상류에 있는 수가 많다. 그러나 이들 억제유전자의 산물인 억제단백질은 이 단백질의 조절을 받을 작동유전자로 자유로이 확산이동할 수 있기 때문에 억제유전자가 작동유전자에 반드시 인접할 필요는 없다. 실제로 몇 가지 억제자에 대한 유전자들은 그들이 조절하는 오페론 곁에 있지 않다.

Lac 억제자는 4개의 동일한 폴리펩티드(homotetramer)로 구성된다. 한 분자의 일부는 lac 작동유전자의 24 염기쌍을 인지하여 붙을 수 있는 자리를 가지고 있으면서 락토오스에 붙을 수 있는 다른 자리도 가진다. 만약 락토오스가 억제자와 결합하면 이는 분자 형태의 변화를 초래하여 더 이상 작동유전자에 붙어 있지 않게 된다. 그리고 락토오스를 배지에 넣으면 억제자는 작동유전자로부터 떨어지고 RNA 중합효소는 오페론의 세가지 구조유전자를 하나의 mRNA로 전사하기 시작한다. 리보솜이 만들어지고 있는 다른 부분의 mRNA 분자에 붙어야만 전사가 시작되고 리보솜이 그 이하의 mRNA를 따라 이동함에 따라서 이 정보들은 세 가지 단백질로 해독(translation)된다. 왜 종결코돈(UAA, UAG 및 UGA)이 세 가지 효소로 전사되는 mRNA 부분에서 해독을 끝내기 위해 필요한지 알 수 있을 것이다.