발생의 주도적인 연계성 : 유전자는 전사인자들을 암호화한다

발생의 주도적인 연계성 : 유전자는 전사인자들을 암호화한다

 

수십년 간의 초파리 연구를 통해 배아 발생 과정이 선택적인 유전자 발현에 의해 어떻게 조절되는지 명확하게 볼 수 있었다. 우리는 전에 초파리 발생에서 가장 초기의 단계는 모체에 의한 난자 속의 mRNA 농도구배의 형성이라는 것을 배웠다. 그러므로 미래 배아의 전·후축(anterior-posterior axi)은 bicoid 단백질과 nanos 단백질의 농도구배에 의해 확립된다. bicoid 와 nanos 단백질은 모두 전사인자(transcription factor)들로 작용한다. 예를 들어 bicoid 단백질은 hunchback(hb) 유전자의 촉진유전자(promotor)에 결합하여 유전자를 가동시킨다. nanos 단백질은 hunchback 유전자의 발현을 억제시킨다. 이러한 효과는 배아의 전반부 쪽에서 매우 높은 농도로 그리고 후반부 쪽으로 갈수록 확연히 낮아지는 hunchback 단백질을 만들기 위해 연합된다. Hunchback 단백질은 그 자체가 전사인자로 작용한다(이 단백질은 zinc finger를 포함하고 있다.

Even-skipped(eve) 유전자는 초파리의 14개 체절 중 7개에 상응하는 7개의 밴드에서 발현된다. 제일 처음에 그 유전자는 아주 광범위한 지역에서 발현되나 시간이 경과함에 따라 이러한 발현은 아주 좁은 밴드(ever-narrower stripe)에 국한되어 일어난다. 이러한 유전자 발현 기작이 일어나는 것은 두 번째 밴드(second stripe)를 위한 것으로 알려졌다. even-skipped 유전자의 촉진유전자는 Kruppel 과 giant라 불리는 2개의 유전자뿐만 아니라 bicoid와 hunchback 유전자에 암호화되어 있는 단백질의 결합부위를 가진다. 이러한 촉진유전자에 bicoid 와 hunchback 단백질이 결합하면 even-skipped 유전자의 전사를 촉진한다. 그러나 Kruppel과 giant 단백질의 결합은 전사를 억제(repress)한다.

 

두 번째 밴드의 even-skipped 유전자 발현은 giant와 Kruppel 단백질의 높은 농도 사이의 협곡 부분인 하나의 작고 두꺼운 밴드에 국한되어 일어난다. Kruppel 단백질에 대한 결합부위를 갖지 않는 다른 촉진유전자는 세 번째 밴드(third stripe)의 유전자 발현에 사용된다. 그러므로 Kruppel 단백질에 의한 유전자 발현은 억제되지 않는다. 이러한 이론에서 전사인자들의 농도가 구배되는 상호작용 체계는 배아가 미래의 체절로 분배되는 시기에 개폐기와 같이 작용하게 된다.

 

연속되는 발생에는 각 체절에 대한 적당한 구조 형성이 필요하다. 예를 들어 날개는 두번째 흉부 체절에서 만들어지며, 평균곤(平均根, halter)이라 부르는 평형기관은 세 번째 흉부 체절에서 발생한다. 이러한 것은 selector 유전자를 필요로 한다. 세포의 어떤 selector 유전자의 발현에 의해 날개나 평균곤 또는 다리들과 같이 그 어떤 것을 만들기 위한 것인지 알 수 있다. antennapedia (Antp)라고 하는 하나의 selector 유전자에서의 돌연변이는 안테나를 형성할 성체의 머리부분에 한 쌍의 다리를 야기할 수 있다. 유사하게도 Ultrabithorax(Ubx) 유전자의 조절부위에서의 돌연변이는 세 번째 흉부 체절에서 발생할 평균곤 대신에 두 번째 쌍의 날개로의 발생을 야기한다.

 

Homeobox 유전자

Antp, Ubx, 그리고 다른 selector 유전자들은 클론(clone)되었고 염기서열이 분석되었다. 이들은 homeobox라 부르는 약 180개의 뉴클레오티드(nucleotide) 서열을 암호화하고 있는 부분을 포함하고 있다. Homeobox에 의해 암호화된 약 60개의 아미노산 잔기들은 homeodomain이라 부른다. 이 부분은 DNA에 단백질의 결합을 중개한다. homeodomain에 암호화되어 있는 많은 단백질들은 전사인자들로 보인다. Homeobox 안에 있는 많은 다른 유전자들은 발생에 있어 selector 유전자보다 그 이전에 작용하는 것으로 발견되었다. 배아의 전·후축을 형성하는 데서 보았던 bicoid 유전자는 homeobox 안에 존재한다. 그러므로 even-skipped 유전자에 작용한다.

초파리에서 이러한 발견이 이루어졌지만, homeobox 유전자들은 C. elegans부터 포유류에 이르는 아주 다양한 동물들에서 발견되었다. 유전자들은 군체(群體, cluster) 내에 배열되어 있다. 또한 하나의 동물 군체 속에 있는 개개의 유전자들은 다른 동물의 유전자들과 상보성을 갖는다. 예를 들어 생쥐에서 Hox-B7의 homeodomain은 초파리 군체내 homeobox에 대한 Antp 유전자보다 초파리의 Antp 유전자와 좀더 많은 유사성을 갖는다. 부가적으로 초파리, 생쥐, 그리고 인간에서의 유전자 배열은 같은 것으로 보여진다. 다시 말해서 생쥐 군체내의 유전자들은 초파리에서와 같이 상보적인 순서로 배열되어 있다. 초파리 군체내의 동원체(動原體, centromere)에 가장 근접해 있는 유전자들은 머리 구조의 발생을 조절한다. 군체내에 남아 있는 다른 유전자들은 동물체의 머리부분 이외의 몸체 부분의 발생에 반응한다. 이것과 같은전·후(anterior-posterior) 구성은 생쥐, 개구리, 그리고 우리 인간에서도 발견된다. 생쥐의 Hox-B6 유전자는 초파리의 게놈 속에 성공적으로 삽입할 수 있다. 이러한 게놈이 매우 비정상적으로 발현될 때 Antp 유전자의 작용은 미약해진다. 즉 생쥐 유전자는 안테나가 발생할 자리에 다리가 발생하도록 야기시킨다. 곤충들과 척추동물은 6억년 전에 분리되어 진화되었다. 그러나 이러한 시대부터 현재에 이르기까지 homeobox 유전자에 암호화되어 있는 어떤 유전정보는 충실히 보존되어져 왔다.