돌연변이의 유형

돌연변이의 유형 

 

돌연변이는 DNA상의 안정된 변화이다. 그러한 안정성으로 인하여 돌연변이는 각 세포분열에서 복제되어, 그 세포의 자손들에게도 전달될 것이다. 만약 그 세포가 배우자라면, 돌연변이는 그 세포로부터 생겨난 새로운 개체로 유전될 것이다.

 

우리는 에서 Victoria 여왕의 후손들을 괴롭혔던 혈우병(hemophilia) 유전자의 유전경로를 알아보았다. 또 다른 예로서 오늘날 남아프리카 원주민 8,000 명 이상이 가지고 있는 포르피린증(porphyria)이라고 하는 선천성 대사이상 질환이다. 그들 모두는 Ariaantje Jacobs와 Gerrit Jansz라는 한 부부의 가계에서 유래된 유전자를 가지고 있다. 이 남자와 여자는 17세기 후반에 Holland 로부터 남아프리카로 이주하였으며, 그들 중 누군가가 그들 조상으로부터 그 병을 일으키는 유전자를 받았을 것이다. 다행히도 그 병은 대개 발현되지 않으나, 신경안정제의 복용은 심한 발병의 원인이 되었다. 수천 가지의 인간 질병은 돌연변이의 유전에 의한 것으로 알려져 있다. 그 중 가장 일반적인 것이 페닐케톤뇨증(phenylketonuria, PKU)으로 단백질 합성시 필요 이상의 페닐알라닌(phenylalanine) 제거를 위한 효소의 결핍 때문에 생기는 질환이다. 그 효소의 합성에 관여하는 두 가지의 유전자 중 하나는 어머니로부터, 또 하나는 아버지로부터 물려받기 때문에 그 질병이 발현되기 위해서는 두 유전자 모두 결함이 있어야 한다. 실험실내의 검사로서 PKU 유전자를 가지고 있는 사람과 가지고 있지 않는 사람의 구분이 가능하지만, 변이를 일으키지 않은 유전자는 충분한 효소를 생산해 내기 때문에 PKU 유전자를 하나만 가진 사람은 완전한 정상인과 동일하다.

유아기와 유년기에 혈액으로부터 과량의 페닐알라닌을 제거할 능력이 상실되면 심한 지능장애를 포함한 많은 문제들이 생긴다. 다행히도 출생 후 간단한 검사로서 유전적 결함을 알아낼 수 있으며, 페닐알라닌을 제거한 식이요법으로 그 어린이들은 정상적으로 발육할 수 있다.

한 유전자의 DNA내 변화는 종종 암호로 사용할 생성물의 변화를 초래한다. 그 생성물이 tRNA 분자, rRNA 분자 또는 mRNA분자 중의 하나이다. mRNA내의 변화는 결국 단백질의 변화를 가져온다. 이것이 혈우병,포르피린증, 페닐케톤뇨증 등의 경우이다. 이 장의 나머지 부분들에서는 단백질의 생성에 영향을 주는 돌연변이에 중점을 두어 다루고자 한다.

 

단일염기치환

돌연변이의 유형과 그들의 결과들에 대하여 알아보았다. 가장 간단하면서 가장 일반적인 돌연변이의 하나가 단일염기쌍이 다른 쌍으로 변하는 경우, 즉 A-T가 G-C로 변하는 경우와 같은 것이다. 비록 DNA 분자내에서 두 염기가 모두 관여하지만 DNA 분자의 “센스가닥”(5→3') (sense strand)내 염기 변화란 의미로서 염기쌍 치환(base-pairsubstitution)이라고 한다. 낫꼴 적혈구 빈혈증환자의 헤모글로빈(sickle-cell hemoglobin, Hb‘)도 그와 같은 단일염기치환에 해당한다. 헤모글로빈의 B- 사슬 유전자 중 17번째 뉴클레오티드의 A가 T로 치환되면 GAG(glutamic acid) 코돈이 GTG(valine)로 변한다. 따라서 B- 사슬의 6번째 아미노산인 글루탐산이 발린으로 바뀐다. 이는 아주 사소한 변화인 것처럼 보이지만, 돌연변이된 두 유전자를 물려받은 사람들의 생명에 치명적인 병을 일으킨다. 이와 같이 특정 단백질내에서 하나의 아미노산에 대한 암호가 바뀌어지는 돌연변이를 미스센스 돌연변이(missense mutation)라 한다.

돌연변이된 유전자에 의한 어떤 단일염기치환은 아미노산의 서열에 변화를 주지 않는 경우도 있다. DNA 유전암호표를 보면 그 이유를 쉽게 알 수 있다. 많은 아미노산은 몇 가지 다른 코돈에 의해 암호화되어 있다. 예를 들어 세린에 대한 TCT코돈의 세 번째 염기(T)가 다른 염기로 바뀌었다 할지라도 여전히 세린으로 암호화된다. 그와 같은 돌연변이를 잠재성 (silent)이라 한다. 그들은 표현형상의 변화는 나타나지 않으며, 유전자(또는 mRNA)의 염기서열분석에 의해서만 검출될 수 있다.

어떤 미스센스 돌연변이는 비교적 덜 유해하다. 만약 새로운 아미노산이 이전의 것과 유사한 성질을 가진다면, 그 단백질의 기능은 심각한 악영향을 나타내지는 않는다. 예를 들어 루신(Leu)에 의해 이소루신(Ile)의 대치는 소수성의 아미노산이 다른 것으로 대치되는 결과이며, 단백질의 기능상에는 거의 영향을 주지는 않는다. 유사하게 아르기닌(Arg)은 종종 리신(Lys)으로 대치되는데, 그들은 크기가 유사하며 둘 다 하나의 양전하를 가진다. 일반적으로 단백질들은 수성 주위 환경에 노출된 단백질의 표면이나 그 분자의 활동부위 (active site)로부터 멀리 떨어진 아미노산의 치환에 대한 내성이 더 강하다.

때때로 단일염기치환은 아미노산을 암호화하는 코돈을 정지코돈(TAA, TAG 및 TGA)으로 변화시키기도 한다. 사슬내 이러한 치환이 일어난 부위에서 아미노산의 삽입 대신 mRNA의 해독을 멈추게 한다. 그 결과 단백질은 본래의 것보다 더 짧아지고, 대개의 경우 너무 짧아서 쓸모가 없게 된다. 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 환자는 1,609번째의 뉴클레오티드 C가 T로 치환됨으로써 글루탐산 코돈(CAG)이 정지코돈(TAG)으로 전환이 된 경우이다. 정상인의 경우 1,480개의 아미노산으로 된 단백질을 가지나 이 환자의 경우는 단지 493 개로 된 아무 기능도 없는 단백질을 만들어낸다. 이와 같이 잘못된 정지코돈을 만들어내는 단일염기치환의 경우를 넌센스 돌연변이(nonsense mutations)라 한다.