유전자 치료의 전망

유전자 치료의 전망

 

1990년 9월 14일 오후 1시 바로 전에, Maryland 주 Bethesda 병원에서는 한 어린 소녀와 그녀의 담당의사들이 하나의 역사를 만들었다. 유전적으로 변형시킨 세포의 현탁액을 그 소녀의 정맥내로 한 방울씩 주입시켰다. 그 목적은 부모로부터 물려받지 못한 기능 유전자를 인위적으로 공급함으로써 생명까지 위협하고 있는 유전병을 완화시키려는 것이었다. 그 소녀는 치명적 연합 면역결핍증(severe combined immunodeficiency, SCID)이라고 하는 면역계통의 드문 병에 걸렸던 것이다. 연합 면역결핍증(SCID)에 걸린 아이들은 두 분류의 면역계 (18장 참조)를 어느 한편도 이용하지 못하므로 감염에 대항할 수가 없다. 어떤 조치도 취하지 않으면 곧바로 죽어버릴 것이다. SCID 의 약 25 % 정도가 가지는 문제점은 adenosine deaminase(ADA)라고 하는 효소를 만들 기능 유전자가 없다는 것이다. SCID 환자의 몸에 있는 모든 세포는 아마도 약간씩만 효소가 결여된 어려움이 있지만 면역계의 세포는 완전히 파괴되어 있다. SCID 환자에게는 기능을 나타내는 T 임파구가 전혀 없고, 따라서 침입하는 바이러스나 세균, 균류 등에 대항해서 싸울 면역반응을 준비할 수조차 없다. 이런 어린이들을 도우려면 무엇을 해야 할까? 선택은 정해져 있다. 즉시 무균환경 속에 집어넣고 온갖 미생물 심지어는 나머지 우리에게 아무런 해도 끼치지 못하는 미생물들로부터 보호를 계속한다고 하면 생명을 구할 수가 있을 것이다. 이 말은 곧 멸균된 음식을 먹고, 무균 음료수를 마시며 무균 공기로 호흡해야 함을 의미한다.

또 다른 가능성은 ADA를 생산하는 건강한 사람으로부터 골수를 이식받는 것이다. 예비 혈액세포를 환자의 골수에 집어 넣고나서 자리를 잡게 되면, 서서히 단계적으로 환자의 ADA-음성 세포를 대체하게 된다. 이식 거부반응은 문제가 되지 않는다. 왜냐하면 SCID 환자는 거부반응을 할 만한 면역계가 전혀 없기 때문이다. 그렇지만 골수는 반드시 환자의 것과 밀접하게 비슷한 것으로 써야 한다. 반면에 공여자의 면역세포는 환자의 조직에 대해 강력한 공격을 시작할 것이므로 위험할 정도의 이식 대 숙주(graft- - versus-host) 병을 유발할 것이다. 골수이식이 적합한 경우가 형제자매 4명 중 1명 꼴로 나타난다.

ADA 자체를 주입하는 것은 어떨까? 이 방법은 당뇨병 환자에게 인슐린을 정기적으로 주사하는 것과 비슷한데, 특히 주입되는 효소가 체내에 들어와서 분해되고 제거되는 과정이 늦어지는 형태의 것이라고 하면 많은 도움이 될 것이다.

SCID 환자를 치료하는 이상적인 접근방법은 없는 효소를 만들어낼 기능을 가진 ADA 유전자를 주입하는 것이다. 그러나 어떤 방법으로 이런 유전자 치료를 수행할 수 있을까? 여러 단계가 성공적으로 통과되어야 한다. (1) 유전자를 확인하고 클로닝해야 하며 (2) 환자가 받아들일 수 있는 세포내로 유전자를 삽입하고 조직내에서 쉽게 자리를 잡고 거기서 만들어내는 새로운 효소산물이 제대로 작용해야 하고, (3) 숙주세포의 염색체내로 유전자를 삽입함으로써 적절히 복제를 하며, 자손에게 그 유전자를 전달해야 하고, (4) 유전자가 적절하게 발현되어야 한다. 즉 충분한 양의 효소를 공급해 줄 만큼 효율적으로 전사와 해독이 되어야 한다. 현재까지 새로운 유전자를 인간의 게놈내로 도입하는 방법 중 가장 확실한 것은(그리고 SCID 어린이에게 사용 가능한 방법은) 매개자 또는 벡터(vector)로서 레트로바이러스(retrovirus)를 이용하는 것이다. 레트로바이러스는 새로운 유전자를 세포내로 도입시키는데, 즉 세포를 형질전환시키는데 여러 가지 이점을 가진 벡터이다. 이 바이러스의 막 단백질이 바이러스가 사람세포에 침입할 수 있게 해준다. 그러나 레트로바이러스는 일단 숙주세포내로 침입한 후에 그들 자신의 유전자 (gag, pol, 그리고 env)를 발현시킬 수 없도록 처리되어야만 하고, 숙주세포내에서 비조절 감염 주기를 구축할 수 있어야 한다. 그래서 배양된 “포장"세포가 우선 첫번째로 (1)반복염기서열 사이에 새로운 바이러스가 조립될 때 필요한 포장신호와 ADA 유전자를 가진 레트로바이러스와 공동감염이 되어야 하고, (2) 레트로 바이러스는 gag, pol, 그리고 env 유전자를 가지면서 포장신호는 없어야 한다. 공동감염은 사람숙주세포에 침입되는데 필요한 모든 단백질을 가진 새로운 바이러스 입자 수확물을 만들어낸다. 즉 막 단백질과 역전사효소 외에 사람 유전자만 포장이 된 수확물이 만들어진다. 일단 바이러스가 숙주세포에 감염되면 바이러스의 RNA는 DNA로 역전사되고 숙주세포의 염색체 DNA내로 통합된다.

이상적으로, 골수 간세포를 이런 벡터를 이용해 형질전환시킬 수 있다. 이 세포들은 환자의 골수에서 무한하게 살아가면서 ADA 유전자를 발현시킬 임파구를 평생 동안 공급할 만큼 만들어낸다. 그러나 간(幹)세포는 그 수가 드물고 분리하기가 까다롭다. 그래서 ADA의 결핍으로 가장 심하게 피해를 보는 세포인 T 임파구를 대신 선택하게 되었다. T 임파구를 환자에게서 회수하여 ADA를 가진 레트로바이러스 벡터를 사용, 형질전환하였다. 인터루킨 2에 의해 (TIL 세포처럼) 자극받으면서 T 임파구는 수없이 많이 자라게 되었고, 이것을 환자에게 투여하였다.

T 세포는 한동안 증식하고 살지만 결국에는 죽는다. 이 치료법이 성공하려면 주기적으로 이상의 과정을 반복해야 할 것이다. 미래의 유전자 치료법의 주목적은 환자가 숙주의 생명유지에 필요한 기능을 나타내는 유전공학적으로 조작된 세포군을 확정적으로 갖게 하는 것이다.

 

치료는 될 수 있는 한 빠른 시기에 심지어는 출생 전에 실시하는 것이 절대적으로 필요한 것 같다. 18장에서 보겠지만, 출생 전 시기에는 면역계가 무엇이 ‘자기’이고 무엇이 '비자기'의 것인지를 구별하는 능력을 차츰차츰 키워 시기이기 때문이다. 한 쌍의 유전자를 가진 어린이의 면역계는 심하게 손상받게 되면, 전혀 유전자 산물을 만들어내지 못하고 따라서 그러한 산물에 저항하는 법을 배울 기회조차 갖지 못하게 될 것이다. 나중에 면역계가 유전자 치료의 결과로서 생겨난 단백질을 대하게 됐을 때 이 단백질을 외래의 것으로 간주하여 이것에 대항할 항체를 만들게 될지도 모른다. 어린이를 치료하는데 쓰이는 접근방법과 문제점들이 다른 유전자 치료법의 시도에서 직면하게 될 접근방법과 문제점들을 실례로써 설명해 준다. 아마도 유전자 치료의 가장 좋은 대상은 ADA 결핍증같이 하나의 유전자 좌위에서 결함이 생겨 발생하는 질병들이다. 이러한 질병으로는 (1) 효소인 phenylalanine hydroxylase의 유전자 기능이 결여된 페닐케톤뇨증(phenylketonuria, PKU), (2) 상피세포 밖으로 염화이온을 수송하는 데 관여하는 유전자 기능이 결여된 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), (3) 각각 혈액 응고인자 VII과 IX 를 생산하는 유전자 기능이 결여된 혈우병 A와 B(hemophilia A and B) 등이 있다. 많은 유전병은 여러 개의 유전자가 결핍되어서 생기거나 심지어 염색체 전체가 결여되어 (예를 들면 다운증후군) 발생한다. 이러한 질병들에 대한 유전자 치료법의 전망은 아직은 먼 장래의 이야기이다.